Spanien und Frankreich kämpften um die Vorherrschaft in Italien. Papst Klemens VII. aus dem Hause der Medici hatte erfolglos versuchte, beide gegeneinander auszuspielen. Darum beendete er 1526 die Allianz mit dem deutschen Kaiser und spanischen König Karl V. und schloß sich am 22. Mai der profranzösischen Liga von Cognac an. Der Heiligen Liga von Cognac gehörten neben Papst Klemens VII. noch der französische König Franz I., der Herzog von Mailand Francesco Sforza, die Republik Venedig und einige kleinere oberitalienische Herrscher an.

Kaiser Karl V. hatte den französischen König Franz I. in der Schlacht bei Pavia gefangen genommen und von ihm den Verzicht auf Oberitalien gefordert. Um seine Freilassung besorgt ging Franz auf die Forderungen ein, brach diese aber nach seiner Freilassung umgehend wieder. Die kaiserlichen Truppen, die in Oberitalien kämpften, hatten schon seit längerem keinen Sold mehr erhalten, und da der Papst mit seiner Bündnispolitik gegen den Kaiser arbeitete gab es für die Söldner keine Hemmungen mehr, nach Rom zu ziehen um die Stadt auszuplündern. Auch Befehlshaber wie der angeschlagene deutsche Feldhauptmann Georg von Frundsberg und Charles Lannoy konnten die Truppen nicht davon abbringen, Rom anzugreifen.

Ein über 20 Tausend Mann starkes Heer mit deutschen Landsknechten, spanischen Söldnern und italienischen papstfeindlichen Condottieri versammelte sich in dem Kloster Sant’Onofrio auf dem Hügel Gianicolo und erhielt am Morgen des 6. Mai 1527 von Generalkapitän Herzog Karl von Bourbon das Signal zu dem Angriff. Rom, eine der reichsten Städte dieser Zeit, war auf einen solchen Angriff überhaupt nicht vorbereitet, nach dem die Stadt 410 n.Chr. den letzten großen Überfall durch die Goten unter Alarich erlebt hatte. Die Stadt wurde von zwei Seiten gestürmt: Während die deutschen Söldner von Trastevere aus einfielen, zogen die spanischen und italienischen Söldner vom Vatikan aus durch die Stadt. Die Söldner raubten, folterten und töteten wahllos unter allen Ständen der Bürger Roms. Einen Monat lang herrschte der Schrecken in der ewigen Stadt. Man geht heute von weit über 30 Tausend Opfern aus. Dies ist für die damalige Zeit eine sehr hohe Zahl und entspricht über der Hälfte der damaligen Bevölkerung Roms. Die Söldner kämpften mit fünf Meter langen Spießen, mit Hellebarden, Schwertern (Katzbalger), Mordäxten, Messern sowie Händen und Zähnen. Sie schmierten Körperfett der Toten auf Spieße, z.T. zerhackten, brieten und aßen sie Körperteile. Kirchen und Paläste wurde geplündert und in Brand gesetzt, auch vor Krankenhäuser machten sie nicht Halt. Über 90 Prozent der Kunstschätze in Rom, darunter die Goldschmiedearbeiten der Kirchen, gingen in den Tagen des Mai 1527 verloren. Der Wert der Beute wird auf rund 10 Millionen Dukaten geschätzt.

Die römische Miliz wehrte sich verzweifelt, konnte jedoch kaum dem Sturm der kaiserlichen Söldner standhalten. Die Schweizergarde, die 1506 von Papst Julius II. als Leibwache engagiert worden war und als nahezu unbesiegbar galt, hatte sich vor St. Peter zusammengezogen und verteidigte den Vorplatz mit dem Obelisken erbittert. Etwa drei Viertel der Schweizergarde (147 von 189 Gardisten, darunter der Hauptmann Kaspar von Röist) fielen bei der Verteidigung der Stadt.

Papst Klemens VII. war in der Zwischenzeit von St. Peter aus durch einen Geheimgang, den Passetto, mit 42 Schweizern unter der Leitung von Herkules Göldli in die Engelsburg geflohen, wo sie von den Angreifern belagert wurden. Die letzten zurückgebliebenen Schweizer wurden, zusammen mit ein paar hundert betenden Menschen, vor dem Hochaltar von St. Peter niedergemetzelt, der Zugang zu dem Geheimgang wurde aber nicht gefunden.

Die deutschen Landknechte, die seit 1473 mit einer eigenen Verfassung für den Kaiser kämpften, waren "ein überwiegend mit langen Spießen, Hellebarden und Handrohren kämpfendes Fußvolk, dessen Männer aus oberdeutschen Gebieten stammten". Sie brachen sogar die Gräber in St. Peter auf und störten die Ruhe der dort Bestatteten. Die meisten der Deutschen waren Anhänger Martin Luthers. Dessen Ansichten über Rom, das er 1511 besucht hatte, hatten sich durch die Kirchenspaltung deutlich zu dem Negativen gewandelt. Somit war der Angriff für sie gewissermaßen auch ein Rachefeldzug. Vor der Engelsburg wurde der Papst von den Söldnern verhöhnt, man rief "Vivat Lutherus pontifex!" ("Es lebe Papst Luther!") und parodierte eine Prozession.Ins bekannte Fresko "La Disputa del Santissimo Sacramento" (Der Streit um das Allerheiligste) von Raffael ritzte man Spottverse. In seiner Tischrede Nr. 3478 fasste Luther das Geschehen in seiner markanten Sprache folgendermaßen zusammen: "Rom ist itzt ca. ein todt Aas und Haufen Schutt. Anno 1527 ist sie mit Sturm vom Herzogen von Bourbon, mit einem kleinen Haufen Kriegsvolk, am allerfestesten Ort erobert und eingenommen, da die Römer und der Papst selbs sicher waren in der Kirchen. Der Papst entrann kaum, und floh davon in die Engelsburg. Es war ein solcher großer, dicker Nebel, dass die Feinde die Mauren erstiegen, ehe mans gewahr und inne ward; plünderten die Cardinäle; den Papst nahmen sie gefangen, der lösete sich mit dreij hundert tausend Ducaten, die er dem Kriegsvolk gab; da gaben sie ihn los und ließen ihn ziehen. Die besten Bücher wurden in den Bibereijen zurissen und kamen um. Die Copistereij war zu dem Pferdstall gemacht. Viel Römer kamen jämmerlich um, ausgenommen die da kaiserisch waren, und die Columneser. Es war eine sonderliche Strafe von Gott uber die Stadt."

Nach einer mehrwöchigen Belagerung der Engelsburg kapitulierte am 5.06 1527 Papst Klemens VII. Er musste die Festungen Ostia, Civitavecchia und Civita Castellana übergeben, auf die Städte Modena, Parma und Piacenza verzichten und 400 Tausend Dukaten plus Lösegeld für die Befreiung der Gefangenen zahlen. Am 6. Dezember floh er nach Orvieto, bevor er am 29. Juni 1529 mit Kaiser Karl V. den Frieden von Barcelona schloss. In dem Rahmen des Friedensvertrags wurde die Schweizergarde aufgelöst und dem Papst wurde eine multinationale Schutztruppe aufgezwungen. Erst durch Papst Paul III. wurde die Schweizergarde als Leibwache der Päpste wieder hergestellt. 1529 schließlich krönte Klemens VII. den Habsburger Karl V. noch zu dem Kaiser, da die erste Krönung durch den Kölner Erzbischof Hermann V. von Wied erfolgt war.

Die Schweizergarde hat den 6. Mai, den Tag an dem fast die ganze Truppe in Erfüllung ihres Auftrages gefallen war, als hohen Gedenktag beibehalten. Auch heute noch werden in dem Gedenken an den Sacco di Roma jedes Jahr am 6. Mai die neuen Rekruten in Rom vereidigt.